살아있는 뇌의 상태를 어떻게 알아볼까? > NEWS

인간의 뇌는 우리 몸에서 생각과 행동을 관장하는 가장 중요한 기관이다. 우리가 인식하고 있는 모든 감각과 운동을 관장하고 우리가 인위적으로 조절하지 못하는 생존에 필수적인 모든 장기를 움직인다. 요사이 뉴스나 여론조사를 보면 우리 국민의 ~40%가 진보와 보수로 갈리고 20% 정도는 사항에 따라 한쪽으로 움직인다. 이런 우리 뇌 안에서 일어나는 어떤 현상 때문에 누구는 광화문에 나가고 누구는 서초동 집회에 나가는 그런 행동을 하는가? 필자는 16㎝ 길이와 1400g의 무게를 지닌 사람의 뇌에서 일어나는 현상을 알고 싶다. 무엇보다 뇌의 여러 활동이 각종 뇌질환과 어떠한 연관성이 있는지도 매우 알고 싶다. 연구자들은 먼저 살아있는 동물의 뇌를 관찰해 세포 수준에서의 뇌 활동을 규명하고자 한다.

어떻게 살아있는 동물의 뇌를 실시간으로 관찰할 수 있을까? 살아있는 상태의 뇌를 관찰하기 위해 대표적으로는 구조를 볼 수 있는 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)이나 전산화단층촬영법(Computed Tomography, CT), 기능을 볼 수 있는 양전자단층촬영(positron emission tomography, PET), 단일양자방출전산화 단층촬영법(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT)을 사용하고 이들 기술은 사람에게도 사용이 가능하기 때문에 병원에서도 널리 사용되고 있지만 위의 방법들은 공간적인 해상도 등 몇 가지 한계를 가지고 있다.

기존 퇴행성 뇌질환의 기전을 신경세포의 기능저하나 사멸로만 설명하던 것이 신경세포 이외의 세포의 역할이 중요하다는 것이 대두되고 있다. 특히 에너지 공급과 대사 관련해 뇌혈류의 이상, 뇌신경 네트워크의 동역학적 변이 등이 뇌 질환에서 관찰되고 치료의 타겟이 되며 또한 퇴행성 뇌질환을 조기에 진단할 수 있는 바이오마커(biomarker)로서의 가능성이 제시되고 있다.

대부분의 동물, 특히 포유류의 뇌는 두개골로 덮어 있어 직접 관찰하려면 외과 수술로 뇌를 덮고 있는 피부와 뼈를 제거해야 한다. 일반적으로 사람들은 뇌가 고무공과 같은 느낌일 것이라 생각하는데 그것은 포르말린에 들어있는 뇌 표본만을 봤기 때문이다. 실제 뇌는 매우 부드러운 조직이라 손상되기 쉽고 혈관-뇌 장벽(BBB; blood-brain barrier)으로 차단된 기관으로 다른 인체 조직들과 달리 질환이 발생할 경우 조직의 변화를 생검(biopsy)으로 확인할 수 없고 혈액에서 바이오마커를 찾기 어렵다. 더구나 뇌는 서로 다른 특성을 가진 다양한 신경회로의 집합체로 질환마다 타겟팅해야 하는 부위도 달라 연구에 어려움이 크다.

뇌에서 발생된 질환관련 변동성을 확인하려는 연구는 주로 전기생리학적 기전에 집중돼 있지만 질환 관련 바이오마커를 탐색하려면 뇌 특정 부위에서 나타나는 생리병리학적 변동(신경전달물질, 신경펩타이드, 싸이토카인 유리 등)을 인비보(in vivo)로 확인할 수 있어야 하는데 이것이 가능한 기술이 미세투석법(microdialysis)으로 알려져 있다. 하지만 이 기술이 실용화돼 활용되려면 높은 정밀도와 감도의 분석기술이 동반돼야만 한다.

약 3개월 전 우정바이오를 통해 NeuroVIS의 브로셔를 받아볼 수 있었다. 필자는 이 회사에서 미세투석 기술과 초고감도 질량분석기를 활용한 신경정신질환 바이오마커 탐색 플랫폼을 확립해 상용화해 굉장히 재밌고 관심을 끄는 기술을 가지고 있다고 평가를 전달했다. 우정바이오는 11월 4일 뉴로비스와 업무 협약을 맺고 뇌, 중추신경계 질환에 대한 치료제 개발을 위해 협력한다고 발표했다. 이번 협약에서 단국대 의과대학 약리학교실의 김형건 교수가 창업하고 홍성현 박사가 대표를 맡은 뉴로비스는 ▲신경정신질환 신약후보물질의 유효성평가 및 약리학적 분석을 수행하고, 천병년 대표의 우정바이오는 ▲시설 및 장비의 공동 활용 ▲행동분석 및 안전성 평가 등을 진행하기로 상호 협의했다.

필자가 주목하는 것은 ‘Awake Animal Microdialysis’이다. 살아 움직이는 하나의 동물에서 미세투석법으로 시료 채취를 연속적으로 할 수 있기 때문에 정신질환이나 퇴행성 뇌질환 신약후보 물질에 대한 약동학적 분석과 약효 동시 확인이 가능하므로 PK/PD 모델링이 가능할 뿐 아니라 약물의 개념증명(proof of concept)이 가능하도록 하는 자료가 될 수 있다.

또한 그 동안 뇌질환 관련 신약들의 안전성 및 유효성 평가에 사용된 설치류의 뇌와 인간의 뇌는 완전히 다르므로 설치류에서 성공적으로 개발된 약물들도 대부분 임상에서 실패했다. 그러므로, 또 다른 모델로 개발된 '영장류(Non-Human Primate) 미세투석 실험법'이 설치류 실험에서 도출된 바이오마커를 임상시험에서도 적용될 수 있는 바이오마커인지 밸리데이션 할 수 있는 기술이기에 정신질환 또는 퇴행성 신경질환 신약의 비임상시험 최종 단계로 활용돼 go/no go decision의 핵심 자료가 될 수 있을 것으로 기대된다.

유전자 일치성이 97%로 16㎝ 길이의 인간의 뇌보다 작은 6㎝ 길이의 원숭이 뇌이지만 해부학적, 기능적으로 유사성이 매우 크므로 궁극적으로 신경정신질환 치료제의 약효와 안전성은 원숭이에서 검증돼야만 임상에서의 성공 가능성을 훨씬 높일 수 있을 것이다.

우정바이오 신약개발 클러스터가 (앞으로 그렇게 되기를 기대하면서) 다국적 제약기업이라고 가정하면 평가단장으로 퇴행성 뇌질환 후보물질에 대한 평가에는 어떤 자료를 요구할 것인가? 서슴없이 그 후보물질의 약동학 자료(특히 뇌 안에서의)를 요구할 것이다. 예를 들어 A라는 회사의 물질과 B라는 회사의 임상1상을 마친 두 후보물질에서 어떤 것을 고를까? A의 물질은 안전성이 상당히 좋고 B의 물질은 안전성 마진이 상대적으로 적었다. 그 숫자만 본다면 당연히 A를 골라야 한다. 그러나 BBB때문에 A의 뇌 안의 들어가는 양이 미미해 노출이 작다면 그 약은 유효한 임상2, 3상 결과를 얻기 어려울 것이다.

지금까지 알츠하이머 항체 후보물질들이 번번히 실패를 경험했다. 알츠하이머 환자들의 뇌가 망가졌기에 항체가 들어갈 수 있다는 막연한 기대가 많았다. 이제 더 진보된 이중항체들이 개발되어 한 쪽은 혈뇌장벽인 BBB를 타겟하고 다른 한 쪽은 뇌 안의 특정한 부위를 타겟하는 기술까지 발전했다. 이 경우에도 영장류 미세투석법을 이용하여 뇌 안의 특정한 타겟과 이중항체 타겟의 PK를 분석해 예상하던 대로 노출이 충분하다면 약효를 기대하고 검증할 수 있는 ‘Killer Experiment’가 될 것이다. 평가단장으로 당연히 이런 자료를 요청할 것이다.

나아가 미세투석 방법은 퇴행성 뇌질환에서 유효한 새로운 바이오마커 개발에도 적용될 수 있을 것이다. 미세투석법으로 이미 뇌 안의 Aβ 농도를 측정했고 또 치매를 예측할 수 있는 인자로 관심을 끄는 신경미세사(Neurofilament light, NfL) 단백질 분석도 이런 좋은 바이오마커 후보들 중 하나가 될 것이다.

miRNA가 새로운 영역의 퇴행성 뇌질환 치료제 후보로 거론되고 있다. 최근 투자를 받은 어느 회사의 후보물질은 자체 개발한 약물전달체를 통해 BBB를 통과하고, 후보물질이 뇌면역세포의 대식작용(phagocytosis)을 활성화해 독성단백질을 제거하는 동시에 면역세포의 염증반응을 억제시켜 알츠하이머 치료제로 개발하겠다고 한다. miRNA가 peripheral에서 작용하는가 아니면 뇌 안에까지 들어가 작용하는가? 미세투석법으로 miRNA를 정량한다면 이런 근본적인 문제에 대한 대답도 해결해 줄 수 있을 것이다.

신경전달물질과 관련된 뇌질환의 실시간 모니터링이 이미 여러 방법으로 가능해졌고 관련 기술들이 개발되고 있다. 이를 응용해 신경전달물질의 농도에 영향을 미칠 수 있는 신경조절기술과 융합하여 실제 신경전달물질 변동성 평가에 미세투석법이 활용된다면 정신질환과 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 약물을 개발에 적용될 수 있을 것이다. 또한 의료기기와 같은 치료 시스템의 실용화를 위해서는 실제 타겟으로 하는 신경전달물질 농도에 어떻게 영향을 미치는지 평가할 수 있어야 하며, 그보다 선행돼 뇌질환 환자에서 신경의 화학적인 변화와 질환과의 연관성에 대한 명확한 이해가 필요하다.

그런 면에서 뉴로비스가 보유하고 있는 미세투석뿐 아니라 신경전달물질과 대사체 및 신경펩타이드의 동시분석법이 다양한 신경정신질환에 대한 신약후보물질 평가에 활용될 뿐 아니라 아직 미지의 영역이 많은 기초 뇌과학의 발전에도 크게 기여할 수 있기를 기대해 본다. 

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