연세대, 알츠하이머병 신약 재창출
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연세대학교(총장 서승환) 약학과 김영수 교수팀이 아밀로이드베타 단백질의 응집체 가운데 역평행성 이합체(anti-parallel dimer) 구조만이 알츠하이머병을 일으킨다는 점을 세계 최초로 밝히고, 이를 선택적으로 표적 및 제거 할 수 있는 약물을 신약재창출 접근법으로 찾아냈다.
연구결과는 세계적으로 권위있는 학술지인 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie)’에 ‘Discovery of chemicals to either clear or indicate amyloid aggregates by targeting memory‐impairing anti‐parallel Aβ dimers’라는 제목으로 게재됐다(제1저자: 이진희, 김혜연, 이세진, 신지수). 연구 성과의 중요성이 인정돼 'Hot Paper'로 선정됐다.
바이오젠이 임상3상을 진행 중인 아두카누맙을 비롯, 아밀로이드베타와 타우 응집체를 뇌에서 제거하는 다양한 항체 신약후보물질이 지속적으로 임상시험에 진입했다. 그러나 현재까지 확실한 치료효과를 보인 물질은 없다.
연이은 임상 승인 실패로 일각에서는 아밀로이드베타나 타우가 알츠하이머병의 원인이 아닐 수 있다는 의견을 제시하고 있다. 김영수 교수팀은 아밀로이드베타 응집체가 다형성(polymorphism)으로 존재한다는 점과 뇌에 아밀로이드베타 플라크가 많이 쌓여도 치매증상이 없는 사람이 있다는 점에 착안해 알츠하이머병을 유발하는 특정 단백질 구조체가 있을 것이라는 가설을 세웠다.
아밀로이드베타를 무분별하게 제거할 게 아니라 이 특정 병인성 단백질 구조체만 선택적으로 제거해야 유의미한 약효를 기대할 수 있을 것으로 예상한 것이다.
연구팀은 아밀로이드베타 응집 현상의 시작점이며 독성이 매우 높은 이형체(dimer)를 평행성(parallel)과 역평행성(anti-parallel) 두 가지 구조로 합성했다. 두 가지 이형체 모두 기존에 알려진 아밀로이드베타의 특성과 같이 올리고머와 플라크 형태로 응집했지만, 역평행성 구조의 이형체만이 신경세포 사멸과 생쥐 모델의 인지기능 저하를 유도했다. 학습기억시험(Y-maze, passive avoidance)에서 뇌에 역평행성 이형체 아밀로이드베타를 주입받은 생쥐의 인지기능은 떨어지고 평행성 이형체를 주입받은 생쥐는 정상쥐와 동일한 수준의 인지기능을 보였다.
연구팀은 역평행성 이형체 아밀로이드베타를 선택적으로 인지할 수 있는 치료제를 개발하기 위해 약효평가 플랫폼을 개발하고 신약재창출(Drug Repositioning) 연구를 시도했다. 신약재창출이란 이미 시판됐거나 임상개발이 중단된 약물의 새로운 적응증을 찾아내 신약으로 발굴하는 접근법을 뜻한다. 안전성이 검증된 약물을 활용해 비용절감 및 개발 기간 단축의 장점이 있다. 대표적인 성공사례로는 협심증·고혈압에서 발기부전 치료제로 신약재창출된 미국 화이자의 비아그라가 있다.
연구결과는 세계적으로 권위있는 학술지인 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie)’에 ‘Discovery of chemicals to either clear or indicate amyloid aggregates by targeting memory‐impairing anti‐parallel Aβ dimers’라는 제목으로 게재됐다(제1저자: 이진희, 김혜연, 이세진, 신지수). 연구 성과의 중요성이 인정돼 'Hot Paper'로 선정됐다.
바이오젠이 임상3상을 진행 중인 아두카누맙을 비롯, 아밀로이드베타와 타우 응집체를 뇌에서 제거하는 다양한 항체 신약후보물질이 지속적으로 임상시험에 진입했다. 그러나 현재까지 확실한 치료효과를 보인 물질은 없다.
연이은 임상 승인 실패로 일각에서는 아밀로이드베타나 타우가 알츠하이머병의 원인이 아닐 수 있다는 의견을 제시하고 있다. 김영수 교수팀은 아밀로이드베타 응집체가 다형성(polymorphism)으로 존재한다는 점과 뇌에 아밀로이드베타 플라크가 많이 쌓여도 치매증상이 없는 사람이 있다는 점에 착안해 알츠하이머병을 유발하는 특정 단백질 구조체가 있을 것이라는 가설을 세웠다.
아밀로이드베타를 무분별하게 제거할 게 아니라 이 특정 병인성 단백질 구조체만 선택적으로 제거해야 유의미한 약효를 기대할 수 있을 것으로 예상한 것이다.
연구팀은 아밀로이드베타 응집 현상의 시작점이며 독성이 매우 높은 이형체(dimer)를 평행성(parallel)과 역평행성(anti-parallel) 두 가지 구조로 합성했다. 두 가지 이형체 모두 기존에 알려진 아밀로이드베타의 특성과 같이 올리고머와 플라크 형태로 응집했지만, 역평행성 구조의 이형체만이 신경세포 사멸과 생쥐 모델의 인지기능 저하를 유도했다. 학습기억시험(Y-maze, passive avoidance)에서 뇌에 역평행성 이형체 아밀로이드베타를 주입받은 생쥐의 인지기능은 떨어지고 평행성 이형체를 주입받은 생쥐는 정상쥐와 동일한 수준의 인지기능을 보였다.
연구팀은 역평행성 이형체 아밀로이드베타를 선택적으로 인지할 수 있는 치료제를 개발하기 위해 약효평가 플랫폼을 개발하고 신약재창출(Drug Repositioning) 연구를 시도했다. 신약재창출이란 이미 시판됐거나 임상개발이 중단된 약물의 새로운 적응증을 찾아내 신약으로 발굴하는 접근법을 뜻한다. 안전성이 검증된 약물을 활용해 비용절감 및 개발 기간 단축의 장점이 있다. 대표적인 성공사례로는 협심증·고혈압에서 발기부전 치료제로 신약재창출된 미국 화이자의 비아그라가 있다.