알츠하이머병의 염증종결 타겟 발견
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알츠하이머병에서 만성적인 염증반응을 개선하고 기억력도 향상시키는 새로운 치료 타겟이 제시되었다. 진희경 교수(경북대학교 수의대), 배재성 교수(경북대학교 의대) 연구팀이 COX2 단백질의 염증종결 인자 분비를 유도하는 스핑고신 키나아제1(SphK1) 효소의 역할을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.
알츠하이머병은 베타 아밀로이드가 신경세포를 손상시켜 발생한다고 알려져 있다. 그러나 베타 아밀로이드를 직접적인 타겟으로 하는 치료약물 연구는 임상시험의 한계를 드러내고 중단되는 실정이다. 최근 새로운 치료 패러다임으로서 알츠하이머 환자의 비정상적 뇌염증 반응을 조절하는 연구가 주목받고 있다.
연구팀은 알츠하이머병 신경세포에서 스핑고신 키나아제1 효소가 감소된다는 사실에 착안하였다. 유전적으로 이 효소가 많이 생성되는 알츠하이머 동물모델은 염증반응이 개선되고 베타 아밀로이드가 감소하여 기억력이 향상되었다.
연구결과에 따르면 신경세포의 스핑고신 키나아제1 효소는 COX2 단백질의 아세틸화를 유도하여 염증종결 인자를 분비하게 한다. 또한 대식작용을 하는 미세아교세포가 염증종결 인자에 의해 베타 아밀로이드를 제거하고, 기억력 개선에 기여한다.
나아가 알츠하이머병 환자의 뇌조직 및 섬유아세포에서 유래된 신경세포에서도 스핑고신 키나아제1이 감소되어 있고, 이로 인해 염증종결 인자 분비가 적다는 사실이 확인되었다. 이 결과는 향후 스핑고신 키나아제1에 의한 알츠하이머병 치료 및 임상 적용의 가능성을 확인한 것이라고 연구팀은 설명했다.
배재성 교수는 “이 연구는 알츠하이머병에서 스핑고신 키나아제1가 COX2의 아세틸화를 촉진한다는 새로운 역할을 규명하고, 이를 통해 알츠하이머병을 위한 새로운 치료 타겟을 제시한 것이다. 기존 COX2 아세틸화 약물인 아스피린의 한계를 뛰어넘는 새로운 알츠하이머병 항염증 약물 개발이 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.
이 연구는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 기초연구실)의 지원으로 수행되었으며, 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications) 4월 16일 논문으로 게재되었다.
□ 논문명, 저자정보
논문명
Neuronal SphK1 acetylates COX2 and contributes to pathogenesis in a model of Alzheimer’s Disease
저 자
진희경 교수(교신저자, 경북대학교), 배재성 교수(교신저자, 경북대학교), 이주연(제1저자, 경북대학교), 한승훈(경북대학교), 박민희(경북대학교), 백보성(경북대학교), 송임숙(경북대학교), 최민구(단국대학교), 요 다쿠아(Yoh Takuwa, 카나자와대학교), 류 훈(보스톤대학교), 김승현(한양대학교), 싱시앙 히(Xingxuan He, 마운트시나이대학교), 에드워드 슈크만(Edward H. Schuchman, 마운트시나이대학교)
□ 연구의 주요내용
1. 연구의 필요성
○ 세계에서 고령 사회로의 이행속도가 가장 빠른 우리나라에서 알츠하이머병은 현재 가장 심각한 질병으로 분류되고 있다. 그러나 현재까지 알츠하이머병의 정확한 원인이나 치료법에 대해서는 전혀 알려지지 않았다. 따라서 알츠하이머병에 대한 제반사항을 이해하고 그 치료법을 개발하는 것이 필요하다.
○ 연구팀은 알츠하이머병에서 나타나는 여러 병변 중 비정상적인 염증반응에 관심을 가지게 되었다. 현재까지 알츠하이머병에서 나타나는 뇌환경 내의 과도한 염증 반응에 대해서는 많이 알려져 있으나 이러한 과도한 염증반응을 조절할 수 있는 방법에 대해서는 명확하게 알려진 바가 없다.
○ 염증종결은 염증종결 인자를 통하여 대식세포의 세포 및 단백질 이물을 제거하는 식작용을 촉진시키고, 조직을 치료하여 정상상태로 되돌아가는 단계를 의미한다. 최근 보고에 따르면 알츠하이머병과 같은 지속적인 염증반응은 염증종결의 실패에 기인하여 나타난다고 알려져 있으며, 알츠하이머병은 염증 종결인자의 분비가 감소되어져 있다고 보고되어 있다. 따라서 알츠하이머병의 치료를 위해서는 지속적 염증반응을 조절할 수 있는 염증종결 인자의 분비를 촉진시키는 치료법이 필수적이다.
2. 연구내용
○ 연구진은 알츠하이머병 신경세포에서 SphK1*이 감소되어 있는 것을 확인하였다. 또한 신경세포에서 COX2* 단백질의 세린 565 잔기를 아세틸화하여 신경염증 종결인자* 15-R-LxA4 분비를 촉진시키는 SphK1 효소의 새로운 역할을 규명하였다.
* Sphingosine kinase 1(SphK1) : 스핑고신(sphingosine)을 인산화시켜 S1P를 생산하는 효소
* Cyclooxygenase 2(COX2) : 프로스타글란딘(prostaglandin)을 생산하는 효소로, 염증 반응 시 증가된다고 알려져 있고, 여러 항염증 약물의 타겟이 되는 단백질
* 염증 종결인자 : 염증반응 후 대식세포의 세포 및 단백질 이물을 제거하는 식세포 작용을 촉진시키고, 조직을 치료하여 정상상태로 되돌아가는 단계를 유도하는 인자
○ 신경세포에서 SphK1에 의해 분비되어진 신경염증 종결인자 15-R-LxA4는 미세아교세포*의 베타아밀로이드* 식작용을 촉진시킨다는 것을 확인하였다. 이러한 미세아교세포의 식작용 증가는 베타아밀로이드 침착 감소 뿐 아니라 기억력 개선 등 알츠하이머 병변 개선에 영향을 줄 수 있다.
* 미세아교세포 : 뇌에서 면역기능을 담당하는 신경원세포의 일종으로 탐식기능 및 식세포 작용을 통해 노폐물 처리하는 기능을 한다고 알려진 세포
* 베타아밀로이드 : 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 비정상 단백이물
○ 연구진은 SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델을 생성하였고, 이 동물모델은 신경세포에서 SphK1이 증가됨에 따라 COX2 아세틸화 및 신경염증 종결인자 15-R-LxA4 분비가 증가되었다. 이로 인해 SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델에서 미세아교세포의 베타아밀로이드 식작용이 증가하였고, 신경염증 감소, 베타아밀로이드 침착 감소 및 기억력 개선 등의 알츠하이머 병변 개선을 확인하였다.
○ 더 나아가, 알츠하이머 병 환자의 뇌조직 및 환자 유래 섬유아세포로부터 유도된 신경세포에서도 SphK1의 감소를 확인하였고, 이 감소에 의해 COX2 단백질의 아세틸화 및 신경염증 종결 인자 분비가 감소됨을 확인하였다. 이러한 결과는 향후 SphK1에 의한 알츠하이머 병 치료 및 임상 적용 가능성을 제시할 수 있다.
3. 연구성과/기대효과
○ 본 연구는 신경세포의 SphK1이 COX2 아세틸화를 유도하여 신경염증 종결인자 분비함으로 만성염증 종결 조절에 이용이 될 수 있는 새로운 인자임을 규명하였다. 또한, 이러한 SphK1의 증가는 미세아교세포의 식작용을 촉진하여 베타아밀로이드와 같은 이물질을 제거하여 알츠하이머 병변 개선시키는데 효과가 있음을 입증하였다.
○ SphK1의 조절은 COX2와 같은 특정 단백질 활성 억제에 초점을 맞추었던 기존의 항 염증성 약물과 달리 염증반응을 종결시키는 환경을 조성함으로써 알츠하이머 병변을 개선시키는 새롭고, 성공 가능성이 매우 높은 치료법으로 기대된다.
○ 본 연구를 통해 도출된 결과들은 알츠하이머 병 뿐 아니라, 아스피린을 대신하여 다양한 만성신경염증 질환에 응용 가능할 것으로 기대된다.
(그림) 알츠하이머 병에서 신경세포의 Sphk1 감소에 의한 염증종결 실패 모식도
알츠하이머 병 신경세포에서 베타아밀로이드에 의해 SphK1이 감소한다. 감소되어진 SphK1에 의해 COX2 아세틸화가 감소되고, 신경염증 종결인자 (15-R-LxA4) 분비도 줄어든다. 신경세포에서 분비되어진 신경염증 종결인자 (15-R-LxA4)의 감소는 미세아교세포의 식작용을 감소시키고, 이로 인해 베타아밀로이드 침착 가속화, 기억력 손상 등 알츠하이머 병변이 더욱 악화되게 된다.