체내(in vivo) 유전자편집 CRISPR 치료제 첫 임상 개시
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엘러간-에디타스메디신, 레베르선천성흑암시(LCA10) 환자 대상 CRISPR 치료제 ‘AGN-151587’ 적용하는 Brilliance 임상1/2상 개시..환자 체내에서 직접 유전자 편집하도록 하는 in vivo CRISPR 치료제 첫 임상
체외(ex-vivo)가 아닌, 체내(in vivo)에서 유전자를 직접 편집(Genome editing)하는 CRISPR 치료제가 환자를 대상으로 한 첫 임상에 돌입했다. 엘러간(Allergan)과 에디타스 메디신(Editas Medicine)은 레베르 선천성 흑암시(LCA10) 환자를 대상으로 Brilliance 임상1/2상(NCT03872479)을 개시했다고 지난 25일 발표했다. 에디타스 메디신이 개발해 2017년 엘러간과 공동 개발하기로 계약한 CRISPR 기반 유전자 편집 치료제 중 하나인 ‘AGN-151587(EDIT-101)’에 대한 임상이다.
이번 임상은 CRISPR 기반 유전자 편집 치료제의 편집활동이 환자의 체내에서 일어나는 in vivo 방식의 첫 임상이라는 점에 의미가 있다. 중국이 2016년 처음으로 CRISPR/Cas9을 이용해 유전자 편집과정을 거친 세포를 환자에게 주입하는 임상을 시작하고, 이어 크리스퍼 테라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)와 버텍스 파마슈티컬스(Vertex Pharmaceuticals)가 2018년 캐나다와 유럽에서 CRISPR/Cas9 유전자 편집 치료제의 임상을 시작했지만, 이들은 모두 ex-vivo 방식의 유전자 치료제를 사용했다. 체외에서 유전자 편집 기술로 환자 세포의 유전자를 교정해 다시 환자에게 주입했다는 말이다. 반면, 엘러간과 에디타스가 개발중인 AGN-151587은 환자의 체내에서 유전자 편집활동이 이루어진다는 점에서 의미가 다르다.
AGN-151587은 황색포도상구균 유래 Cas9인 ‘SaCas9’ 단백질을 암호화하는 DNA와, 2개의 ‘guide RNA’가 담긴 AAV5 벡터로 구성됐다. 이들이 환자 체내의 광수용체 세포(Photoreceptor cell)에서 발현돼, 유전자 변이를 제거하거나 전환시켜 정상적인 CEP290 단백질이 발현될 수 있도록 돕는다.
엘러간과 에디타스가 타깃하는 레베르 선천성 흑암시(Leber congenital amaurosis, LCA)는 18개 이상의 유전자 변이로 발병할 수 있는 선천성 희귀 망막변성 유전질환이다. 전세계 신생아 10만명 중 2~3명에게서 LCA가 나타나는 것으로 알려졌다. LCA의 증상은 태어난지 첫 해에 시력손실이나 실명으로 나타난다. LCA 중 가장 많이 나타나는 유형은 CEP290 단일 유전자의 변이로 발병하는 LCA10이다. LCA 환자 중 20~30%가 LCA10을 앓고있는 것으로 알려졌다.
Brilliance 임상은 단일용량상승시험(Single ascending dose study)으로, LCA10을 앓고있는 3세 이상 17세 이하의 소아 또는 성인 환자 18명을 대상으로 한다. 엘러간과 에디타스는 이들을 최대 5개 코호트로 나누어 AGN-151587의 안전성 및 효능을 평가할 예정이다. AGN-151587은 유리체 절제술 후 망막 하 주사(subretinal injection)로 전달된다.
David Nicholson 엘러간 최고연구개발책임자(CRDO)는 “미충족 의료수요가 높은 안과질환의 치료제를 개발할 수 있어 자랑스럽다”며 “이번 AGN-151587 임상에서의 환자 등록은 LCA10을 앓고있는 환자를 위해 에디타스 메디신과 혁신적인 CRISPR 기반 치료제를 개발하려는 목표를 향한 중요한 단계”라고 말했다.
한편, 크리스퍼 테라퓨틱스와 버텍스 파마슈티컬스가 개발하는 ‘CTX001’은 환자의 조혈모세포가 태아 헤모글로빈을 많이 생산해낼 수 있도록 체외에서 유전자 편집과정을 거친 자가 CRISPR/Cas9 유전자 편집 치료제다.
크리스퍼와 버텍스는 현재 수혈의존성 베타-지중해성 빈혈(Transfusion-dependent β-thalassemia, TDT) 환자에게 CTX001을 적용하는 임상1/2상(NCT03655678)을 캐나다, 독일, 영국에서 진행하고 있다. 또한 겸상적혈구 질환(SCD) 환자에게 CTX001을 적용하는 임상1/2상(NCT03745287)도 미국, 캐나다, 독일, 이탈리아에서 승인받아 진행 중이다.
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